Soutien étudiants NEUROGENYCS

En 2018 le comité de pilotage de la FHU NEUROGENYCS a décidé de soutenir les étudiants des équipes membres afin de leur permettre de participer à des congrès nationaux ou internationaux. Par ce biais la FHU participe à la formation des étudiants mais aussi à la mise en valeur des travaux des équipes.

Les 7 étudiant(e)s ayant bénéficié de ce soutien sont (de gauche à droite):

  • Laeticia Degiorgis étudiante en thèse au laboratoire ICube (équipe IMIS) sous la direction du Dr Jean-Paul Armspach et du Pr Frédéric Blanc qui fut la première bénéficiaire de cette subvention NEUROGENYCS en 2018.
  • Federica Lareno-Facini étudiante en thèse à l’INCI (équipe Physiologie des réseaux de neurones) sous la direction du Dr Isope.
  • Adella Karam, étudiante en thèse depuis octobre 2020 dans l’UMR_S 1112 en co-direction avec le Pr Hélène Dollfus et le Dr Jean Muller thèse débutée en octobre 2020
  • Augustin Moreau, étudiant en médecine, service de neurologie du CHRU de Strasbourg sous la tutelle du Pr Jérôme De Seze.
  • Manon Chrétien, étudiante de médecine en M2/année recherche dans le laboratoire de Génétique Médicale (U1112) sous la direction du Dr Jean Muller
  • Guillemette Clément, neurologue et étudiante en master 2 (année recherche) au service de Génétique Clinique du CHRU de Nancy
  • Line Pfaff, neuropsychologue et post-doctorante au service de neurologie du CHRU de Strasbourg.

Melle Degiorgis qui soutiendra sa thèse en septembre 2019 « Analyse des réseaux cérébraux par Imagerie par Résonance Magnétique chez un modèle souris de la maladie d’Alzheimer » a participé au congrès AD/PD (Alzheimer’s disease/Parkinson’s disease) qui s’est tenu à Lisbonne en mars 2019.

Elle a pu y présenter ses résultats devant une communauté scientifique de haut niveau, composée de chercheurs en neuroscience et de professionnels de santé issus de laboratoires et hôpitaux  internationaux.

Résumé: La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative induisant un dysfonctionnement progressif de la connectivité cérébrale à la fois fonctionnelle et structurelle. L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle de repos, l’imagerie du tenseur de diffusion et l’imagerie morphométrique, sont des outils permettant l’étude longitudinale, non-invasive et in vivo des altérations du connectome. Combinant ces approches, un suivi longitudinal a été effectué dans le but de caractériser l’évolution de la connectivité cérébrale chez un modèle souris de tauopathie, la souris Thy-Tau22, présentant des marqueurs pathologiques classiques de la MA au cours du temps. Celui-ci a fait l’objet d’une évaluation à différents stades critiques de la pathologie : avant l’apparition des symptômes, à un stade intermédiaire de la maladie, et à un stade tardif. Pour compléter l’analyse, les résultats obtenus en imagerie ont ensuite été corrélés à des études comportementales et histologiques de ces mêmes souris à chacun des stades étudiés. Les résultats obtenus suggèrent qu’au stade précoce, avant l’apparition des premiers troubles cognitifs, des modifications du réseau fonctionnel de l’hippocampe -région clé de la mémoire- pourraient être liées à des altérations de la voie septo-hippocampique chez les souris Thy-Tau22, elles-mêmes induites par une accumulation précoce de tau pathologique dans l’hippocampe. Ainsi, l’augmentation avec le temps de dépôts pathologiques de la protéine tau dans cette région, propagée à de nombreuses autres aires cérébrales et affectant un nombre croissant de réseaux d’un point de vue à la fois fonctionnel, structurel, et morphologique, pourrait atteindre un seuil critique menant au début des déclins cognitifs dans ce modèle. 

Informations congrès ADPD: Le congrès AD/PD (Alzheimer’s disease/Parkinson’s disease) est un congrès international se tenant tous les deux ans, rassemblant des chercheurs en neurosciences et professionnels de santé issus de laboratoires et hôpitaux à la fois publics et privés du monde entier, dans le but partager et échanger sur le thème des maladies neurodégénératives, par l’intermédiaire de présentations et discussions. Cette conférence offre un programme de haute qualité scientifique, où sont présentées les dernières recherches, avancées et évolutions des essais cliniques sur les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Cette année, la 14ème édition du cycle de conférences s’est tenue au Centre des Congrès de Lisbonne, proposant 7 sessions plénières, 4 forums, et plus de 70 symposium. Parmi les orateurs figurait notamment le prix Nobel de médecine Thomas C. Sudhof, de l’Université de Stanford (USA).  Parallèlement, 1600 posters ont été présentés tout au long des 5 jours de congrès, regroupant ainsi un panel complet de l’état de la recherche internationale actuelle sur les deux neuropathologies les plus fréquentes de la personne âgée.

Federica Lareno-Facini qui à débuté sa thèse intitulée « Understanding the cerebello-cortical communication for the refinement of brain stimulation in the context of schizophrenia » à l’INCI fin 2017, a reçu le soutien de NEUROGENYCS pour assister au congrès « Gordon Research Conferences » (GRC) et y présenter son poster.

Résumé: Schizophrenic symptoms are underpinned by communication impairments between brain areas, notably between the cerebellum and the prefrontal cortex. Moreover, time perception has been shown to be altered in schizophrenic patients and first degree relatives. First, we reproduced in mice an implicit timing task developed in human clinical assays in order to study the involvement of the cerebello-frontal pathway in time processing. Combining in vivo multiunit recordings in the prelimbic area (PrL) together with optogenetic stimulation of the cerebellar cortex of healthy head-restrained transgenic mice expressing the Channelrhodopsin 2 in Purkinje cells, we assessed the influence of the cerebellum on local field potential and neuronal discharge during the task. The behavioural task is a metrical judgment task. Water deprived mice are conditioned with 2 acoustic cues after which a water reward is presented. The interval between the last cue and the water can be either fixed or random. Preliminary behavioural results showed an anticipation of the reward in both conditions, which is significantly greater with a random delay. Preliminary electrophysiological results indicate an increase in the theta power (4-10 Hz) in the PrL coincident in time with the delivery of the reward. Furthermore, this increase in the theta power is prevented by a 40 Hz optogenetic stimulation of the cerebellar lobule V and VI. Further analyses must be done to correlate the described electrophysiological changes with the behaviour.

Informations congrès GRC: Ce congrès de renommée mondiale organisé de façon « atypique » diffère des grands congrès internationaux et vise à créer des lieux de débat sur les découvertes scientifiques et médicales de pointe sur le cervelet. Au cours de ces événements, le nombre limité de participants, le lieu de rencontre isolé et la confidentialité imposée pour la présentation des résultats (poster et conférences) garantissent un environnement optimal de partage scientifique. Le Cerebellum GRC réuni des chercheurs du monde entier pour discuter du cervelet sous différents aspects: clinique, électrophysiologique, moléculaire et évolutif. La conférencière principale était Huda Zoghbi, du Baylor College of Medicine, qui a identifié les premiers gènes impliqués dans l’ataxie et a présenté un discours inspirant sur ses travaux passés et actuels en génétique. Une table ronde a permis de débatre librement sur le sujet des «préjugés sexistes dans le monde scientifique». Durant 5 jours et dans un environnement isolé, les participants ont eu de nombreuses occasions de discuter et de créer ou d’étendre leurs réseaux, ce qui est une opportunité rare, difficile d’avoir lors d’autres grandes réunions internationales.

Adella Karam a débuté sa thèse « Résoudre l’irrésolu : Identification de gènes impliqués dans les dystrophies rétiniennes syndromiques ultra-rares » en codirection (Pr H. Dollfus, Dr J. Muller) au sein de l’UMR 1112 en octobre 2020. Elle a pu participer aux onzièmes Assises de Génétique Humaine et Médicale qui se sont tenues à Rennes du 1/2 au 4/2/2022. Elle y a présenté son poster « Missed structural variation in a known BBS gene by targeted sequencing rescued by whole genome sequencing / Apport du génome dans l’identification des causes génétiques du syndrome de Bardet-Biedl »

Résumé: Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est une maladie génétique rare transmise selon un mode autosomique récessif. BBS se caractérise par les manifestations cliniques suivantes : rétinopathie pigmentaire, obésité, polydactylie, anomalie des organes génitaux, anomalie rénale et lenteur d’idéation. Ces symptômes sont causés par des anomalies du cil primaire, une extension de la membrane plasmique constituée d’un squelette interne de microtubules, regroupant ces pathologies sous le terme de ciliopathies. Le cil fonctionnel est notamment nécessaire pour l’activation des voies de signalisation importante pour le développement de l’organisme comme les voies Sonic HedgeHog (SHH) et Wnt. Jusqu’à présent, 24 gènes ont été identifiés comme responsables du BBS. Notre laboratoire effectue d’une part, les expériences du séquençage à haut débit, incluant le séquençage de panel mais aussi d’exome entier (WES) et plus récemment du génome entier (WGS) pour identifier les variants responsables du phénotype des patients BBS. D’autre part, des tests fonctionnels basés sur des observations de la morphologie cellulaire (présence ou absence de cil, taille du cil…) ou fonctionnelles du cil (SHH) sont réalisés sur des fibroblastes de patients BBS comparativement à des contrôles. Dans cette étude, nous réalisons l’analyse génomique d’une famille caucasienne non consanguine qui présente les manifestations cliniques typiques du BBS. Après avoir réalisé les premières étapes de l’arbre décisionnel diagnostic sans résultat significatif (ANPGM_132 : Sanger ciblé, panel de 58 gènes), nous avons réalisé le séquençage complet de l’exome (WES) puis du génome entier (WGS). Seul le WGS, nous a permis de mettre en évidence chez le cas index une large délétion hétérozygote de 5920 pb englobant les exons 1 et 2 du gène BBS5 (NM_152384.2:c.1-2272_142+879del). De manière remarquable, cette délétion n’a pas été observée ni par le panel ni par le WES pour laquelle nous proposons une hypothèse. Un second variant hétérozygote de classe 3 a pu être identifié sous la forme d’une duplication d’un acide aminé (c.550_552dupAAT, p.Asn184dup) dans l’exon 6 du gène. En dépit de prédiction en faveur d’un effet pathogène, ce variant reste un variant de signification inconnue (classe 3). Malgré la non disponibilité du matériel biologique des parents, le statut bi allélique des variants a été déterminé sur l’ARN de la patiente. Le second variant a pu également être reclassé de classe 3 à classe 4. En effet, les tests
cellulaires ont pu montrer un nombre de cellules ciliées moins important, un cil plus long et une activation moins prononcée de la voie SHH. Nous avons ainsi pu confirmer le diagnostic moléculaire pour cette patiente. Cette étude confirme l’intérêt du séquençage complet du génome pour l’amélioration de la détection des variations structurales pour les maladies rares.

Informations congrès: Les assises de génétique Humaine et Médicales se tiennent tous les 2 ans depuis 2022. Après ces deux années marquées par la crise sanitaire, ces assises de génétique ont été le lieu pour se réunir à nouveau: ceux qui travaillent dans le domaine de la génétique humaine et pour les nombreux adeptes que cette discipline a attirés parmi les cliniciens, les scientifiques du monde de la biologie, des sciences humaines et sociales et les associations de personnes malades. Le conseil scientifique a choisi de mettre en avant les grands thèmes du moment : thérapies innovantes, nouveaux mécanismes des maladies génétiques, génétique et environnement, génétique et société, impact de l’arrivée des omiques pour les personnes malades et la société.

Abstract: Al Kaissi syndrome: functional studies of bi-allelic variations of the cdk10 gene, phenotypic description and review of the literature.

CDK10 encodes an orphan Cyclin Q-Dependent Kinase and is expressed in almost all tissues of the human body. The silencing of CDK10/Cyclin Q couple promote the assembly and elongation of the primary cilia with a significant impact on embryonic development. Like some CDKs, CDK10 may have a role in transcription and splicing.

CDK10 has been implicated in the Al Kaissi syndrome (#MIM617694), a recently described ciliopathy, often associating a major intrauterine growth retardation and postnatal growth delay with poor weight gain, hypotonia with developmental delay, a moderate to severe intellectual disability, a thin corpus callosum, dysmorphic facial features, nevus flammeus, hand anomalies and characteristic spinal segmentation defects with orthopedic problems. Since 2017 and its first implications as a rare autosomal recessive genetic disease, only 11 individuals from 7 unrelated families have been reported in the literature with mainly homozygous loss of function variations in the CDK10 gene (splicing variants and frameshift).

In this study, we describe a novel cohort of 13 individuals (from 12 unrelated families) with a very suggestive phenotype of Al Kaissi syndrome that carry homozygous or compound heterozygous variations in CDK10. The 15 identified variations include missenses, inframe and frameshifting indels, synonymous, nonsenses, splicing variants and large deletions. As some of the variants in this cohort remain so far of uncertain significance, functional validation studies on 5 families of which cutaneous fibroblasts are available have been proposed. This functional characterization involves in particular the study of cell morphology (percentage of ciliated cells, length of the primary cilium) as well as the exploration of one of the main ciliary mediated signalling pathway, namely SHH (Sonic HedgeHog).

This work extends the clinical and mutational spectrum of the Al Kaissi syndrome and finally allows a better understanding of its natural history and its membership in the heterogeneous group of ciliopathies.

Ce projet a été réalisé au service de Neurologie du CHU de Strasbourg et supervisée par le Dr Kevin Bigaud et le Pr Jérôme De Seze.

Abstract: Early use of high efficacy therapies in pediatric forms of relapsing-remitting
multiple sclerosis: a real-life observational study


Pediatric forms of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) are more active than those in adults. Yet, the effectiveness of different therapeutic approaches is not well studied in this population.
Objectives: To compare the effectiveness of the early use of high efficacy therapies (HET) vs intermediate efficacy therapies (IET) in children and adolescents with multiple sclerosis.

Methods: This retrospective analysis included patients with RRMS starting before 18 years old from 4 Alsatian centers, diagnosed during a 10-years period (2010-2020). Collected data included age, gender, disease-modifying treatment (IET: beta-1a interferon, glatiramer acetate, dimethyl fumarate, teriflunomide; HET: fingolimod, natalizumab, ocrelizumab, alemtuzumab), relapses, Expanded Disability Status Scale (EDSS), magnetic resonance imaging findings. The primary endpoint was the occurrence of a new relapse.
Results: Sixty four patients were included in the analysis (80% women, mean age 15.5 years, 81% treated with IET) with a median follow-up of 37 months. The cumulative probability of being relapse-free was 0.0% under IET, vs 90.9% under HET (p=0.013). The cumulative probability of no worsening of EDSS
was 78.3% under IET, versus 100% under HET (p=0.43).

Conclusions: Patients under intermediate efficacy therapies had a much higher disease activity than those on early high efficacy therapies. Rapid initiation of more aggressive treatment may allow better disease control. However, the effect on EDSS worsening remains uncertain, probably due to the small number of events and the short follow-up duration.

Le Dr Clément à présenté deux posters lors du 33ème séminaire de Génétique Clinique qui s’est tenu à Angers en février 2023. L’un deux vous est présenté ci-dessous:

Résumé: Ataxie GAA-FGF14 : Ataxie cérébelleuse tardive épisodique liée à une expansion intronique hétérozygote de FGF14
De nombreuses ataxies cérébelleuses tardives restent d’étiologie inconnue. Une nouvelle expansion intronique GAA a été identifiée dans le gène FGF14, responsable d’ataxie cérébelleuse épisodique tardive (LOCA : Late Onset Cerebellar Ataxia). Nous décrivons la prévalence et le phénotype des patients porteurs de l’expansion GAA dans FGF14 parmi la cohorte Nancéienne LOCA d’étiologie indéterminée.
Methode: Nous avons rétrospectivement identifié les patients atteints d’une LOCA (>40 ans) sporadique ou familiale d’étiologie indéterminée. Une long-range PCR fluorescente était d’abord réalisée pour amplifier la répétition intronique du triplet GAA dans le gène FGF14, puis étaient successivement réalisées une électrophorèse sur gel d’agarose et une RT-PCR. Le seuil pathologique retenu était ≥ 250 répétitions GAA. Les patients FGF14 positifs étaient revus pour affiner le phénotype clinico-radiologique et proposer l’étude de la ségrégation familiale.
Résultats : Nous avons testé 48 patients atteints d’une LOCA, 9+2 apparentés étaient FGF14 positifs (19%). Il s’agissait majoritairement d’une transmission familiale (70% vs 30% de cas sporadiques). La taille moyenne de l’expansion était de 311.6 ±43.1 GAA. La grande majorité de nos patients étaient hétérozygotes. Un seul patient était hétérozygote composite (270/410 GAA), avec une clinique plus sévère en fréquence des épisodes. La clinique était caractérisée par un début épisodique (73%) à l’âge de 69±10.3 ans, une ataxie cérébelleuse avec un score SARA à 13.5±11.8, un nystagmus (64%), une diplopie épisodique (56%). Nous retrouvions peu de syndrome pyramidal (27%) ou extra-pyramidal (20%). Les symptômes étaient exacerbés par l’alcool (63%). L’IRM montrait une atrophie cérébelleuse légère à modérée (44%). Nous avons identifié une famille, avec une transmission autosomique dominante par la grand-mère (I), puis la mère (II) et ses deux enfants (III.1 et III.2). Les générations II et III présentaient une grande expansion, > 350 répétitions GAA. La génération III présentait des symptômes épisodiques 10 ans avant la génération II.
Discussion et perspectives : L’ataxie GAA-FGF14 semble fréquente au sein des patients LOCA, et se caractérise par une ataxie cérébelleuse pure, d’évolution lente, à début épisodique dans 2/3 des cas. La transmission est autosomique dominante à pénétrance variable. La présence d’épisodes d’ataxie, le down-beat nystagmus intercritique, la sensibilité à l’alcool peuvent conduire au diagnostic avant l’apparition de l’ataxie permanente. L’ataxie GAA-FGF14 nécessite des explorations clinico-radiologiques ultérieures pour appréhender au mieux son dépistage en pratique clinique et d’éventuelles pistes thérapeutiques.

Line Pfaff a présenté un poster lors du congrès internation ECTRIM 2023 qui s’est tenu à Milan.

Résumé: Teriflunomide, cognition and MRI: a longitudinal study.

As cognitive impairment in multiple sclerosis (MS) is a frequent and disabling symptom, it is particularly important to identify treatments that have proven efficacity in this aspect of the disease. Several disease-modifying therapies for MS have been evaluated and shown to have a potential effect on cognition, but to date there is very little data with Teriflunomide (TRF), and its neurobiological correlates.

To explore the influence of TRF on comprehensive cognitive function and its MRI correlations (global and focal brain volume) in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) after two years of therapy.

Twenty-four patients with RRMS were tested at baseline and again after two years of treatment with the BCcogSEP, a French translation of the Brief Repeatable Battery (BRB-N) with 3 additional tests. We explored the performance evolution test by test and correlation with MRI data for all patients. We also differentiated MS patients with and without cognitive impairment.

After two years of treatment, an improvement is observed at the Selective Reminding Test (for the number of words correctly recalled immediately (p=0,02) and after delayed (p=0,001), and in the list learning index (p=0 ,013)), and at the total score of 10/36 Test, (p=0,024). At MRI, the corpus callosum volume correlates positively with SRT total recall evolution (p=0,039) and with semantic fluency evolution (p=0,033). The evolution of patients with, to patients without cognitive impairment showed a clear difference with matter substance volume (p=0,003) and at the PBVC (p=0,016).

Results suggest that TRF treatment in RRMS has a positive effect in cognitive functioning, and specifically on long term verbal and visuo-spatial memory. Neuroimaging data suggest a link with global and focal brain volume, particularly in the corpus callosum.