Lundis de Génétique NEUROGENYCS

1ère édition des « Lundi de génétique NEUROGENYCS »

Dr Yann HERAULT « Insights from mouse models for the understanding of rare diseases and future perspective for genomis medicine » 01/07/19

Les conférences des « lundis de génétique NEUROGENYCS » ont débuté le 1er juillet 2019 avec notre premier conférencier, le Dr Yann HERAULT  pour sa présentation:  “Insights from mouse models for the understanding of rare diseases and future perspective for genomic medicine”.

Cette première édition fut un moment d’échange entre chercheurs et cliniciens. Un opportunité de découvrir les travaux et les résultats d’équipes associées au sein de la FHU et d’ouvrir sur de nouvelles perspectives de recherche et de collaborations!

 Insights from mouse models for the understanding of rare diseases and future perspective for genomic medicine”

« Apport des modèles murins à la compréhension des maladies rares et perspective pour la médecine génomique »

Biographie du Dr Herault

Yann Herault is a geneticist and a cellular and molecular biologist by training. He worked on gene regulation and cellular transformation during his PhD then he was interested in the regulation of the HoxD gene complex during embryonic development with a specific focus on limb. Now his research focused on evaluating the consequences of gene dosage effect and copy number variation on cognition and to investigate the physiopathology of intellectual disabilities (ID) and Autism Spectrum Disorder (ASD). He has worked on Down Syndrome (DS, or Trisomy 21), other intellectual disabilities associated with copy number variation, such as 16p11.2 or 17q21.31 syndromes, or single gene mutated in ID and ASD (Ptchd1, Arx, Ehmt1, Setbp1, ..). He has compensated the balance of neuronal excitation/inhibition with gaba inverse agonist, and to circumvent the effect of Dyrk1a, a major candidate for DS cognitive defects, with a polyphenol derived from the green tea and new chemical inhibitors. Working with human geneticists who identified new mutations in rare intellectual disabilities, he has generated new models and produced a standard analysis of more than 50 genes for ID and ASD. Recently he has developped rat models for Down syndrome and for 16p11.2. He is also leading the Mouse Clinical Institute (MCI/ICS) with 100 persons, mostly staff scientists, engineers and technician. They are making more than 250 mouse models per year. In addition he is leading the French National infrastructure CELPHEDIA and PHENOMIN, partner of European infrastructure ( Over the years he have built several collaboration with privates industries, both small and large biopharmaceutical companies. PHENOMIN-ICS has contributed to the International Mouse Phenotyping Consortium aiming at delivering an encyclopedia of gene function in a mammalian models. This contribution led to several publications demonstrating the pleiotropy of gene function, the importance of gene controlling embryonic development, sexual dimorphism, the discovery of new genes involved in deafness and metabolic features.

Yann Herault is leading a research group at the Institute of Genetics Molecular and Cellulare Biology (IGBMC). He have been appointed as the Deputy Director of IGBMC since February 2014 with Bertrand Seraphin as the Director of the Institute. He worked on mouse development using genetics approach for more than 20 years. He developed a series of techniques for chromosomal engineering with the aims to study gene regulation at the genomic level in vivo. Y. Herault did his PhD. at the University of Lyon in 1993, and got a post-doctoral training at the University of Geneva from 1993 to 1999. He was the Director of the infrastructure for Transgenesis and Archiving of Animal Models (TAAM) used by a large number of research groups from various locations form 2007 to 2014. With Marie Malissen , he has founded CELPHEDIA the National Infrastructure for animal research in the French roadmap for Infrastructure and he is coordinating the PHENOMIN national infrastructure for Biology and Health, laureate of the Investment for the Future in 2011 which is built around the ICS, the TAAM and the Centre for ImmunoPhenomique (CIPHE, head B. Malissen) in Marseille. Spécialisations : mouse genetics, functional genomics, mouse models for fundamental, biomedical and pharmaceutical research, mouse phenotyping and expression analysis Laureate of the Price from the Foundation for Medical Resarch ( FRM) Alsace in 2010 and of the 4th Price from the Foundation Sisley Jérôme Lejeune in 201

2ème édition: Pr Joseph SCHACHERER “The nature of missing heritability of traits” 16/09/19

Lors de cette seconde édition des lundis de génétique le Pr Schacherer (UMR 7156 de l’institut GMGM) à pu présenter ses travaux sur la génétique et l’héritabilité dans des modèles de micro-organismes. Une opportunité d’échange entre chercheurs et cliniciens sur la comparaison de leurs modèles et contraintes associées, mais aussi d’amorcer de nouvelles réflexions sur la nécessite du développement de modèles et des connexions entre recherche fondamentale et clinique.

Understanding the rules laying behind the natural phenotypic variation has been a key point of modern genetics for decades. However, it is still difficult to precisely address and dissect the molecular bases underlying complex traits. Today, a better understanding of the genetic architecture of traits requires a precise estimation of the genetic components governing phenotypes at a species-wide level.

In this context, we took advantage of the large set of 1,011 natural Saccharomyces cerevisiae isolates that we recently sequenced. We selected a set of 55 isolates as genetically diverse as possible to generate a diallel cross panel of 3,025 hybrids. These hybrids were then phenotyped on 49 stress related traits resulting in 148,225 cross/trait combinations. The results clearly showed that although phenotypic variance is mostly governed by additivity, 30% of this variance can be explained by non-additive phenomena. This is confirmed by the fact that a majority of complete dominance is observed in 25% of the traits. The dataset we generated also allowed us to perform genome-wide association studies (GWAS) to uncover variants responsible for the tested phenotypes. Interestingly, 2,156 significantly associated variants were found and among them 12% are present in less than 5% of the 1,011 population. It clearly shows that those so-called rare variants represent an important source of phenotypic variance and can be mapped using GWAS on a diallel panel. To complete this view, we are currently looking at the phenotypic distribution and segregation in the progeny to uncover the phenotypic expressivity variation across genetic backgrounds.

Biographie du Pr Schacherer

Joseph Schacherer, USIAS Fellow 2017

Joseph Schacherer obtient en 2005 son doctorat en biologie moléculaire et cellulaire à l’université Louis-Pasteur de Strasbourg (France). Il rejoint ensuite l’équipe de Leonid Kruglyak au Lewis Sigler Institute de l’université de Princeton (New Jersey,États-Unis), où il commence à s’intéresser aux études de génomique des populations ainsi qu’à la diversité phénotypique intraspécifique. En 2007, il est nommé maître de conférences et exerce ses activités de recherche dans le laboratoire de génétique moléculaire, génomique et microbiologie (UMR7156, université de Strasbourg – CNRS). En 2013, il anime sa propre équipe en réunissant des chercheurs ayant une expertise en génomique des populations, génétique, bioinformatique et analyse des données, l’ensemble étant essentiel pour la génération et l’analyse de données de séquençage et de phénotypage à haut débit. L’objectif à long terme du groupe est d’utiliser la génomique fonctionnelle et des populations afin de parvenir à une meilleure compréhension des règles qui régissent la relation génotype-phénotype au sein d’une espèce.

Joseph Schacherer a en outre été lauréat du programme R01 des National Institutes of Health (NIH) à deux reprises, en 2012 et 2017. Il a également piloté le projet 1 002 génomes de levures. Il a été nommé membre de l’Institut universitaire de France en 2016. Depuis septembre 2017, il est professeur de génétique et de génomique à l’université de Strasbourg.

3ème édition: Pr Thomas BOURGERON “Tackling the genetic and synaptic heterogeneity in autism from risk to resilience” 02/12/19

Cette 3ème édition des lundis de génétique fut un réel succès. Le Pr Bourgeron à pu exposer de façon claire et didactique les tenants et aboutissants des études sur la génétique des troubles autistiques, éclairant sur l’hétérogénéité des pathologies du spectre autistique.

The genetic architecture of autism is complex made of a combination of common and rare variants. Our previous studies pointed at one biological pathway associated with autism related to the synapse. Among the causative genes, synaptic cell adhesion molecules (neuroligins and neurexins) and scaffolding proteins (SHANK) are crucial for synapse formation/maintenance as well as correct balance between inhibitory and excitatory synaptic currents. These findings significantly advanced our knowledge on the possible causes of autism. However, they also (unintentionally) contributed to the emergence of a simplistic conception of autism as a binary trait: mutated vs. non-mutated or affected vs. non-affected. This simplification neglects the large phenotypic heterogeneity of autism, whose genetic architecture – like most complex diseases – cannot be reduced to a single gene. In this presentation, I will discuss our recent results coming from human studies in large populations and genetic isolates as well as mouse studies that shed new light on the inheritance of autism and some of the underlying mechanisms. Finally, I will illustrate how we are currently studying Resilience to understand why some carriers of deleterious mutations seem to be protected (The Resilients) while others are severely affected.

Biographie du Pr Bourgeron:

Thomas bourgeron est à l’origine de la découverte des premières mutations des gènes NLGN3, NLGN4X et SHANK3 dans l’autisme, soulignant le rôle principal de la synapse neuronale dans la pathologie. Actuellement, son laboratoire rassemble des psychiatres, neuroscientifiques et généticiens qui poursuivent l’objectif de compréhension de l’interaction entre les variants génétiques fréquents et rares dans l’autisme.

Il dirige le workpackage « génétique » pour le projet PARIS et l’étude AIMS2-TRIALS, le plus grand projet européen dédié à la recherche translationnelle sur l’autisme. Les deux projets sont axés sur le phénotypage profond des personnes atteintes d’autisme, et comprend aussi de l’imagerie cérébrale (EEG et IRM) et des tests cognitifs. Son groupe développe de nouvelles méthodes pour analyser et partager les données de séquençage et les données d’imagerie cérébrales ainsi que de nouveaux paradigmes pour caractériser les comportements sociaux et vocaux chez la souris. 

Il est co-investigateur principal (avec Olivier Gascuel) du projet INCEPTION de l’Institut Pasteur qui utilise la biologie intégrative comme outil de compréhension de l’émergence de maladies dans les populations et les individus. Il est membre de l’Organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO), de l’Académie Français des sciences et de l’Academia Europaea. Son objectif est d’approfondir les connaissances sur la pathologie afin d’améliorer le diagnostic, les soins et l’intégration des personnes atteintes d’autisme et de troubles neurodéveloppementaux.

4ème édition: Pr Jean-Louis MANDEL “ Projet GENIDA », 27/01/2020

Pour notre 4ème édition des lundis de génétique, la FHU NEUROGENYCS a recu le Pr MANDEL pour une présentation du projet GENIDA.

Toutes les informations et les détails sur cette base de donnée internationale développée par les équipes Strasbourgeoises de l’IGBMC ci-dessous

Pr Jean-Louis MANDEL “ PROJET GENIDA, Une base de données internationale et participative pour l’étude de l’histoire naturelle, des comorbidités et de pratiques thérapeutiques dans les formes génétiques de troubles du neurodéveloppement: L’exemple du syndrome Koolen de Vries ”

Le projet participatif GENIDA (, et Facebook Genida International Project) permet l’étude de cohortes internationales de formes génétiques de troubles neuro-développementaux, pour la collecte d’informations sur leur spectre clinique, les comorbidités et l’histoire naturelle. Ces information sont rentrées et mises à jour par les parents des individus concernés, par l’intermédiaire d’un questionnaire structuré (QCM en 5 langues) qui explore les paramètres physiques, les aspects cognitifs et comportementaux, les comorbidités pouvant affecter les diverses fonctions physiologiques. Cinq questions ouvertes permettent une exploration plus qualitative des problèmes perçus comme majeurs par les familles.

Le projet, applicable à tous les gènes et CNVs récurrentes impliqués dans les formes génétiques de TND, compte actuellement 780 familles participantes actives (ayant rempli le questionnaire) et une dizaine de cohortes spécifiques avec plus de 20 patients.

La cohorte la plus importante (n=202) concerne le syndrome Koolen-deVries (KdVS, 17q21.31del ou KANSL1mut), une maladie multisystémique caractérisée notamment par une hypotonie néonatale, un retard de développement et déficience intellectuelle, une épilepsie chez 50% des patients etc. Les résultats obtenus par les données GENIDA confirment les observations rapportées dans les deux publications cliniques principales (Zollino et al. 2015, n=32, Koolen et al. 2016, n=45).

Mais GENIDA permet en plus une première approche de l’histoire naturelle (patients d’âge différent), d’identifier de nouvelles comorbidités, et d’obtenir des renseignements précieux sur les thérapies antiépileptiques utilisées, leur efficacité et la survenue d’effets indésirables.

Le projet qui a reçu un avis favorable du comité d’éthique de l’INSERM et qui est déclaré à la CNIL, est adaptable à d’autres pathologies génétiques.

Un projet GeniDENT est en préparation avec Pr Agnes Bloch Zupan, à partir des patients du Centre de référence des manifestations bucco-dentaires des maladies rares

Projet GENIDA en collaboration avec David Koolen et Tjitske Kleefstra (Dept of Human genetics, Université de Nijmegen), et T Mazzucotelli et P Parrend pour l’informatique.

Biographie du Pr Mandel:

J’ai dirigé une équipe de recherche en génétique humaine depuis 1983, qui a identifié des gènes responsables, lorsqu’ils sont mutés, de maladies héréditaires affectant le système nerveux ou le muscle, et notamment : l’adrénoleucodystrophie (avec Patrick Aubourg), l’ataxie de Friedreich (avec M. Koenig et M. Pandolfo), ataxie avec déficit en vitamine E (avec M. Koenig), ataxies spino-cérebelleuses SCA2 et SCA7 (avec Y. Trottier et A. Brice) , myopathie myotubulaire liée au X et myopathie centronucléaire récessive (avec Jocelyn Laporte), syndrome de Coffin-Lowry (déficience intellectuelle liée au X, avec A. Hanauer), syndrome de Bardet-Biedl (gènes BBS10 et BBS12, avec H. Dollfus, Prix Talent d’Avenir de Fond’Action Alsace 2015) et très récemment le gène BRPF1 associé à une déficience intellectuelle syndromique (avec Amélie Piton). Pour plusieurs de ses maladies, j’ai initié avec mes collaborateurs, des études physiopathologiques. Ceci a abouti par la suite à des perspectives thérapeutiques développées par les Dr Hélène Puccio (IGBMC) pour l’ataxie de Friedreich, et Dr Ana Buj-Bello (Généthon) et Jocelyn Laporte (IBMC) pour la myopathie myotubulaire.

jl mandel_equipe_igbmc

L’équipe a identifié en 1991 un nouveau mécanisme mutationnel, l’expansion instable de répétitions trinucléotidiques responsable du syndrome de retard mental X fragile, ouvrant un nouveau champ en neurogénétique (plus de 20 maladies neurodégénératives associées à ce mécanisme ont été découvertes depuis 1991). J’ai fondé et dirigé jusqu’en aout 2015 un important laboratoire de diagnostic moléculaire de maladies génétiques au CHU de Strasbourg.

Depuis septembre 2016, mon équipe de recherche a fusionné avec celle du Prof. Jamel Chelly.

Mon activité de recherche actuelle, avec le Dr Amélie Piton, concerne la génétique de la déficience intellectuelle, avec des aspects de recherche fondamentale et translationnelle: développement du séquençage haut-débit pour le diagnostic moléculaire, corrélations génotype-phénotype et identification de nouveaux gènes impliqués, identification de gènes cibles des androgènes dans des précurseurs neuronaux humains, projet GenIDA de base de données médicales participative sur Internet pour les formes génétiques de déficience intellectuelle et d’autisme (projet financé par l’USIAS et le Fonds Roche de la Fondation Unistra).